引起肝硬化的原因有哪些?关于肝硬化的发病机制详解
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(一)病因
肝硬化的原因有很多,主要是病毒性肝炎、慢性酒精中毒、营养缺乏、肠道感染、药物或工业毒物中毒和慢性心功能不全。肝硬化引起肾小球弥漫性硬化病变,导致肾解剖和功能异常。
(二)发病机制
肝肾小球硬化的发病机制尚不清楚。多认为与以下因素有关:
1.肾小球沉积物与免疫复合体有显著关IgA抗原可能来自消化道的细菌、病毒或食物成分。由于肝硬化肝细胞库普弗细胞功能障碍,病变肝脏无法清除肠道外源性抗原,然后由于侧支循环的形成,这些抗原物质直接进入血液循环,无需肝脏处理,刺激抗体的产生。据报道,大肠埃希杆菌抗体和免疫球蛋白在肝硬化患者的血清中往往较高,其水平与肝组织学的变化一致,即肝小叶结构的破坏和纤维化程度越严重,水平越高。动物实验也证明了类似的变化。由于许多肝硬化患者是由病毒性肝炎演变而来的,许多肝硬化患者长期携带血清HBsAg,因此,乙型肝炎抗原形成的免疫复合体可导致肾小球损伤,其免疫机制在本病的发生和发展中起着一定的作用。
2.肾血流动力学的变化在失代偿性肝硬化,肾小球滤过率和肾血浆流量的变化范围很广,从超正常值到严重肾衰竭。这种异常值的发生机制尚不清楚。几乎没有注意到超正常值[菊粉清除值>2000ml/(min·1.73m2)]。许多病例肾小球滤过率正常,但重病患者肾小球滤过率正常(GFR)肾血浆流量大多减少。肾血流动力学下降的机制不明,可能继发于体内循环变化。肝硬化时总血浆容量增加,但由于其分布集中在门脉和内脏的血管床上,有效血浆容量降低。肾皮质缺血失代偿性肝硬化患者,肾血浆流量减少。用133I肝硬化患者肾内血浆流量有重新分布的证据,肾皮质浅表区血管收缩。给GFR菊粉和肌酐清除率暂时增加,证明血管活性药物能迅速改变肾小球滤过率。失代偿性肝硬化患者前列腺素A,肾小球滤过率、肾血浆流量和尿钠排泄量均增加。血管紧张素是肝硬化伴腹水的患者,会引起利钠和利尿。腹水引起的腹压增加会影响肾小球滤过率和肾血浆流量。随着腹腔穿刺放液,肾小球滤过率和有效肾血浆流量不断测定,发现穿刺术后1h均有明显上升。俯卧位,肾小球滤过率暂时提高。移除少量腹水,心脏输出可暂时增加,移除大量腹水导致心脏输出减少,由于腹水再生导致血浆容量减少。
3.钠排泄受损。许多研究证明,门脉肝硬化患者失去补偿往往有明显的钠潴留,排出的尿液几乎不含钠。钠负荷形成腹水和水肿,夜间钠排放增加。尿液中氯化钠的排出取决于肾小球过滤和肾小管重吸收。肝硬化患者和动物实验证明,所有肾单位段都增加了氯化钠的重吸收。
肝硬化时,肾小管对氯化钠重吸收增加的机制尚不清楚。肾血流动力学、肾小管周围管周围物理因素、醛固酮和利钠激素等因素,不能用单一因素来解释所有的临床和实验。有证据强烈支持肝硬化中钠潴留的机制是降低有效循环血浆的容量。将钠潴留的肝硬化患者浸泡在水箱中会导致利钠和利尿。这是因为血容重新分配,中央血容增加,总血容和血浆成分没有改变。进一步研究发现,与盐皮质激素有关,肝硬化患者的血浆醛固酮增加。由于肾上腺分泌增加,是肾素-血管紧张素刺激的结果,激素降解代谢降低。但有证据表明,醛固酮在肝硬化氯化钠潴留中只起有限的作用,因为抑制醛固酮不能产生利钠,而钠潴留、水肿和腹水可能发生在醛固酮分泌过多的肝硬化中。以上说明盐潴留还有其他机制参与,认为可能有抑制近端肾单位钠重吸收的因素。当其活降低时,各肾单位肾小球滤过率降低,肾血流量变化,皮质表面肾单位(相对钠损失者)重新分配到皮质近髓肾单位(相对钠潴留者)的滤液。在动物实验的钠潴留中,过滤分数增加后胶体渗透压增加等肾小管周围的物理因素非常重要。
肾小管性酸中毒可以是一种全身性免疫性疾病的肾脏表现,从这些患者(慢活性肝、原发性胆汁性肝硬化、隐原性肝硬化)肾活检可以显示远曲小管和间质组织对单核细胞或自身抗体过敏,其特类似于肾移植后的免疫损伤。肝细胞表面抗原和自身免疫性肝病患者Tamm-Horsfall糖蛋白有交叉反应,而这种蛋白质存在于髓襻升支和远曲肾小管细胞。抗免疫性肝病伴肾小管性酸中毒的患者tamm-Horsfall91%的糖蛋白抗体。此外,动物实验表明,淋巴细胞对肾小管细胞有毒作用。远端肾小管可能与上述机制有关。
肾小管性酸中毒的另一种发病机制可能与铜代谢紊乱有关。铜主要通过胆汁排泄。当疾病进展导致胆道阻塞时,铜不能从肝脏排出,主要依靠血浆铜蓝蛋白的产生,但肝病铜蓝蛋白的合成率降低,导致全身铜潴留,铜毒性损害肾小管。在肝豆核变性中,全身组织(肝、肾、脑、角膜)有铜沉积,血清铜减少,尿中铜排泄增加,损害肾小管尿酸化,表现为近端和远端,由于铜毒性的直接损害,被认为是可逆的。青霉胺的长期治疗促进了铜从体内排出后的改善。
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