后天性多囊肾的治疗
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多囊肾是一种遗传性肾病,增大的囊肿压迫肾脏使肾脏的结构受到损害。多囊肾西医采用手术治疗,复发率高,且不断加重,肾功能急转直下。
目前尚无任何方法可以阻止疾病的发展。早期发现,防止并发症的发生与发展,及时正确地治疗已出现的并发症至关重要。一般情况下,病人检查出多囊肾后,首先要保持乐观的心态,如果尚未对病人正常生活造成影响的,平时需注意不要或少吃吃过咸、辣等刺激性的食物,作息时间要规律,情绪要平稳乐观;如果对病人正常生活造成影响的,平时要注意以上几条,还要进行治疗,而且越早越好,否则任其发展到肾功能衰竭尿毒症,为时已晚。
多囊肾是一种常见的遗传性肾脏病,主要表现为双侧肾脏出现多个大小不一的囊肿,囊肿进行性增大,最终破坏肾脏结构和功能,导致终末期肾功能衰竭。
根据遗传方式不同,可分为常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)和常染色隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)。常染色体隐性遗传型多囊肾,发病于婴儿期,临床较罕见;常染色体显性遗传型多囊肾,常于青中年时期被发现,也可在任何年龄发病。
ADPKD是一种最常见的单基因遗传性肾病,发病率1/1000~1/4000,发病年龄多在30~50岁,故既往又称之为“成人型多囊肾病”,实际上该病可发生于任何年龄,甚至胎儿,故“成人型”这一术语并不准确,现已废用。ADPKD除累及肾脏外,还可伴有肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等,因此,它也是一种系统性疾病。目前已经明确引起多囊肾病的突变基因主要有PKD1HE PKD2两种。60岁以上患者将有50%将发展至终末期肾衰竭,占终末期肾衰竭病因的5~10%。
ARPKD是一种隐性遗传性肾病,一般在婴儿期即有明显表现,因此过去称为“婴儿型多囊肾病”,少部分发生于儿童或青少年。发病率约1/1万~1/4万,常伴有肝脏受累,表现为肝囊肿。目前已发现其发病与PKHD1基因有关。ARPKD患儿中,50%在出生后数小时至数天内死于呼吸衰竭或肾衰竭,存活至成人者主要特征是肾集合管纺锤形扩张,进展至肾衰竭,同时伴有肝内胆管扩张、先天性肝纤维化,临床表现为门脉高压症。由于ARPKD是一种少见病,多发生于儿童,故本文仅介绍ADPKD。
本病为常染色体显性遗传,按其遗传规律,代代发病,男女患病几率均等。父母一方患病,子女发病几率50%。但约有40%的患者无家族一传十,可能为患者自身基因突变所致。
目前已知ADPKD突变基因有两个,按照发现前后分别命名为PKD1和PKD2。PKD1位于第16染色体短壁(16p13.3),基因长度52kb,有46个外显子,mRNA为14kb。PKD2位于第4染色体长臂(4q22~23),基因长度 68kb,有15个外显子,mRNA约2.9kb。第3个基因(PKD3)可能存在,但尚未在染色体上定位和克隆。PKD1和PKD2的蛋白表达产物分别成为多囊蛋白1和多囊蛋白2。迄今报道的PKD1和PKD2基因突变形式分别为81中和41种,包括错义突变、无义突变、剪切错误、缺失、插入和重复等。
二次打击学说
Qian等在1996年提出了体细胞等位基因突变学说,即“二次打击(two-hit)”学说。该学说认为多囊肾病小管上皮细胞遗传了父代的PKD突变基因(生殖突变),基因型为杂合子,此时并不引起多囊肾病,只有在感染、中毒等后天因素作用下,杂合子的正常等位基因也发生了突变(体细胞突变),即“二次打击”,丢失了正常单倍体,个体才发生多囊肾病。根据“二次打击”学说,第2次基因突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。目前认为 PKD1基因较PKD2更易发生突变,因此PKD1基因突变导致的多囊肾病发病率高,起病早。此外,也有可能PKD1和PKD2基因同时发生突变,这一现象称为“交叉杂合性”,即在生殖细胞PKD1基因突变基础上发生了体细胞PKD2基因的突变或单一个体同时发生PKD1和PKD2基因的突变。这种交叉杂合性突变患者较单一基因突变者病情更重。
螺旋区-螺旋区相互作用假说
多囊蛋白1分布于细胞膜表面,细胞外区有与海胆精子的卵胶受体同源的区域,激活该区域后发生顶体反应,调节离子通道转运活性;多囊蛋白2分布于内质网和细胞膜,两者通过C端的螺旋区,发生螺旋区-螺旋区相互作用,作为受体共同感知胞外配体的刺激,以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核,调节细胞的增殖、分化和迁移,保证产生和维持正常肾小管形态。因此,两种多囊蛋白中的任何一种发生突变,都会导致信号产生及传导通路的异常,在人类和鼠类引起病理改变相同的多囊肾病,这就是螺旋区-螺旋区相互作用学说。
纤毛在多囊肾病发病中的作用
纤毛存在于大多数细胞表面的一种细长的管状结构,按结构和功能分为初级纤毛以及运动纤毛两种,具有运动和感知外界信号的功能。研究表明,多囊肾病是一类纤毛相关疾病。肾脏纤毛由肾小管上皮细胞伸入肾小管腔,与尿液直接接触,其功能主要是作为机械感受尿流刺激。多囊蛋白1和多囊蛋白2共同表达在肾脏纤毛并形成多囊蛋白复合体,将机械刺激转成化学信号,细胞钙离子内流增加,调节细胞周期和分裂。肾脏纤毛结构及结构异常或PC1和PC2结构及功能障碍均可导致肾囊肿性疾病的发生。
综上所述,遗传突变基因是杂合子,在毒素、感染等环境因素“二次打击”下,体细胞发生突变,引起纤毛或多囊蛋白结构和功能异常,细胞周期调控和细胞内代谢障碍,上皮增殖,形成微息肉,阻塞肾小管管腔;基底膜成分异常,细胞极性改变,小管细胞细胞腔膜面分泌液体增加;同时新生血管形成增多,为不断增殖的细胞提供营养。以上这些表型异常使囊肿衬里上皮细胞不断增殖,囊肿进行性增大,产生了类似良性肿瘤的生物学行为,最终导致疾病进展和肾功能丧失。
ADPKD是一种累及全身多个系统的疾病,其临床表现包括肾脏表现和肾外表现。
肾脏表现
(1) 肾囊肿:ADPKD患者的很多症状都与肾囊肿的发展密切相关。肾脏皮质、髓质存在多发液性囊肿,直径从数毫米至数厘米不等,囊肿的大小、数目随病程进展而逐渐增加。男性患者肾囊肿增大的程度高于女性患者。
(2) 疼痛:背部或肋腹部疼痛是ADPKD患者最常见的症状。随年龄及囊肿增大症状逐渐明显,女性更为常见。急性疼痛或疼痛突然加剧常提示囊肿破裂出血、结石或血块引起的尿路梗阻和合并感染。慢性疼痛多为增大的肾脏或囊肿牵拉肾被膜、肾蒂,压迫邻近器官引起。巨大肝囊肿也可引起右肋下疼痛。
(3) 出血:90%以上的患者有囊内出血或肉眼血尿。多为自发性,也可发生于剧烈运动或创伤后。引起血尿的原因有囊肿血管破裂、结石、感染或癌变等。一般血尿均有自限性,2~7天可自行消失。若出血持续1周以上或患者年龄大于50岁,需排除癌变可能。
(4) 高血压:是ADPKD患者最常见的早期表现之一。肾功能正常的年轻ADPKD患者中,50%血压高于140/90mmHg,而在终末期肾病患者中几乎100%患有高血压。血压高低与肾脏大小、囊肿多少呈正比关系,且随年龄增大不断升高。
(5) 肾功能损害:早期肾功能损害常表现为肾脏浓缩功能下降。大部分患者在囊肿增长的40~60岁年可维持正常肾功能;一旦肾功能开始下降,其肾小球滤过率下降速度每年约为4.4~5.5ml/min,从肾功能受损发展至终末期肾病时间约为10年。
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