苯丁酸钠是治疗什么病的药
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苯丁酸钠是一个芳香族脂肪酸,在体内经过-氧化作用变成苯乙酸盐。体外试验已证明苯丁酸钠和苯乙酸盐通过几种不同的机制能诱导细胞分化。而苯丁酸钠是美国FDA认证的已用于临床上的用于治疗高氨血证的药物。有人认为苯丁酸钠是通过抑制组蛋白脱乙酰基酶来诱导肿瘤细胞分化抑制肿瘤细胞生长即改变染色质和基因表达来。分化作用已被证明是通过诱导G1/G0 终末分化以及诱导与分化有关细胞周期调节关键点p21waf1/cip1 。
已经有研究,旨在阐明分化药剂对患有进展性肿瘤的临床效果。认为在第一阶段病人所能耐受的最大剂量为120小时/21天静脉维持苯丁酸钠,此时血浆中的药物浓度大于体内发挥分子效应时的浓度。第二阶段时的推荐剂量是410mg/Kg/天共21天。19个病人中有18个表现为前列腺癌特定抗原的急性增高,后者是苯丁酸钠诱导肿瘤的一个标志。一少部分病人表现为前列腺癌特定抗原的稳定状态,有一个病人表现为盆淋巴结的局部反应,继而出现了骨的转移灶。
评价了口服苯丁酸钠的随剂量增加而出现的治疗效应,认为27g/天的剂量较为合适(9g tid)。他的试验证明不间断地口服苯丁酸钠亦能取得发生生物效应的血浆浓度。在他的研究中尽管对于进展期肿瘤未见到反应,但的确有25%的病人病情稳定超过6个月。
在他的研究中也见到了对某些高级别难治性星形细胞瘤苯丁酸钠治疗后出现的稳定阶段。由于苯丁酸钠的毒性不及传统的细胞毒性药物,所以联合治疗或许可以取得更好的效果。
最近评价了苯丁酸钠在急性骨髓性白血病和骨髓异常增值综合征中延长应用的效果。对分化剂来讲骨髓异常增值综合征是个能取得令人振奋的效果的疾病,因为临床上此类病人的骨髓中拥有大量异型分化的密集的细胞。理论上讲,分化剂可能使得恶性克隆转变为良性或灭亡。还证明长期应用苯丁酸钠对这类病人有良好的耐受(例如在14天中连续给7天或在28天中连续给21天)。对几例进展性的骨髓异常增值综合征苯丁酸钠还导致了临床症状的改善(两例病人治疗前必须依耐血小板输注治疗后都变成了不依耐者)。分子水平上的几个研究也增强了我们对苯丁酸钠作为分化剂的理解并揭示了在此途径上的几个潜在的分子学目标。
评价了环境应激途径与丁酸盐结合治疗肿瘤的作用。丁酸盐是苯丁酸钠的组蛋白脱乙酰基酶抑制部分的衍生物。他们发现丁酸盐诱导的分化作用可以被p38应激激活酶的抑制剂所抑制。同时又证明环境应激和丁酸盐联合对体外的白血病细胞系能产生附加或协同的诱导作用。作者认为这些发现将对临床具有指导意义:既可利用应激通路上的其它分子目标如黄酮类,或者加用真正的环境诱导因素,例如放疗和化疗。
证实苯丁酸钠减弱了三种癌肿相关基因的表达:凋亡对抗基因Bcl-XL,DNA修复蛋白酶caveolin-1和血管内皮生长因子,都是在临床上所能达到的苯丁酸钠药物浓度。有趣的是,DNA修复蛋白酶caveolin-1在前列腺癌中有很高的表达,并且与病人的恶性预后有关。而且当苯丁酸钠与放疗联合应用在体外试验中的确诱导了前列腺癌细胞的凋亡。因而目前仍需要大量的证据来支持:苯丁酸钠与其它方法联合应用能更好的改善临床效果。
发现苯丁酸钠对急性粒细胞性白细胞的诱导分化作用在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子生长因子的附加下,对这个因子的抗体在体外阻止了分化。这些数据清晰的表明了其它特定谱系生长因子对分化来讲可能是很基本的,也指明了以后分化治疗试验应当考虑与生长因子联合应用进行。有趣的是,作者在采用其它的诱导分化剂后得到了同样的结果。例如羟基脲和苔藓抑素1。苔藓抑素1是个新的分化剂,其机理未明。
目前有许多临床前期的证据表明在应用甲基转换酶抑制剂(如氮胞苷)阻止甲基化,一般都能与苯丁酸钠等对肿瘤细胞的诱导分化作用有协同作用。有趣的是,氮胞苷作为一种诱导分化剂最近被发现对骨髓异常增值综合征的病人有益。氮胞苷是一种核苷类似物,它参与甲基化新合成的DNA并在体外试验中参与诱导分化。对191例患有骨髓异常增值综合征的病人随机应用氮胞苷治疗后发现,有60%的病人有反应,另有白细胞过多症的转变和死亡的延长,且有总体存活时间的延长。对同一人群的进一步的研究表明,与单纯应用支持疗法的相对照,应用氮胞苷后,病人的生存质量都有明显提高。
目前已有关于联合苯丁酸钠和氮胞苷用于血液或非血液系统的肿瘤的研究。这些研究以骨髓异常增值综合征为对象,并在二期临床效果中观察到了初步的效果。11个患有血液系统恶性疾病的病人中有2个有明显的改善,组织病检发现了组蛋白脱乙酰基酶的抑制。目前这些研究虽然很初步,但效果良好,一旦药物剂量和测定方法得到确定,则病人造福于病人。其它核苷类似物可能与氮胞苷有同样的作用机制。
1998年发现,苯丁酸钠可以对胶质瘤细胞的增值、形态学、迁移、侵袭及原癌基因(c-myc)和尿激酶表达产生剂量依赖性的抑制作用。
2002年9月对一例44岁病人实施了苯丁酸钠口服治疗。治疗前病人有四年病程,病理活检间变星形细胞瘤,在进行了正规的PCV化疗和放疗后,病人病情仍旧进展,且出现多中心生长。并在进行了4周期的BCNU/Cisplatinum顺铂化疗后仍未控制,且肿瘤通过胼胝体长向对侧。病人随即接受苯丁酸钠口服治疗,剂量从18g/日逐渐递减到4.5g/日坚持4年后病人肿瘤消失,恢复正常工作。
目前还有一些非丁酸盐类的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂需要提及。
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